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項目名稱： 血壓波動性和器官損傷的研究
推薦單位： 上海市
項目簡介： 本項目屬于心血管藥物藥理學和高血壓病理生理學研究領域。
血壓波動性(blood pressure variability, BPV)自八十年代初期形成概念以來，引起了廣泛的關注。但研究工作難度大，進展緩慢。我們以計算機化清醒大鼠血壓連續監測技術為基礎，結合傳統的病理學檢驗、計算機圖形分析、離體器官實驗和現代分子生物學技術等，系統而深入地研究了BPV與高血壓的器官損傷。我們用大量的、直接的實驗結果反復證明BPV與器官損傷有關，BPV的重要性不亞于血壓。首次發現單純性BPV升高，不伴有高血壓，即可產生器官損傷；在敏感器官方面，研究發現左心室肥厚是高血壓的特征，而主動脈肥厚是高BPV的特征。我們首次提出高BPV引起器官損傷的四大機制: 對血管內皮的直接損傷、腎素血管緊張素系統激活、炎癥反應啟動和心肌細胞凋亡增加。我們發現抗高血壓藥物的器官保護作用與其降低BPV有關，用藥物降低BPV可以有效地防治高血壓的器官損傷，聯合用藥不僅在降低血壓水平上有協調作用，而且在降低BPV、減輕器官損傷方面也有明顯的協同作用。據此我們提出了把降低BPV作為高血壓治療的新策略。在這個理論的指導下，我們研制了一個復方抗高血壓新藥，已完成臨床研究的全部工作，正在申報新藥批文。此外，我們還發現，血管平滑肌上的ATP敏感鉀通道的功能狀態在BPV的產生和維持中起決定性作用。
本項目形成SCI收錄文章40篇，分別發表在12種國際專業刊物上。最高影響因子為10.372，還有8篇文章發表在國際高血壓聯盟主辦的高血壓專業雜志Journal of Hypertension (2005年影響因子5.218)上。在這40篇文章中，被67種SCI收錄的雜志他人引用163次。特別是，權威專家發表了6篇編輯部評論(Editorial Comments)，專門評價我們的研究。這些專門評論和一些重要引用對我們的工作給予了高度評價。
主要發現點： 1) 發現單純的BPV增高即可導致器官損傷。由于高血壓時血壓與BPV同時升高，難以區別二者對器官損傷的影響。用SAD模型，發現單純性的BPV增高，即不伴有高血壓，也可導致明顯的器官損傷。這一全新的發現引起了大家的關注。JH雜志常務副主編Parati為此寫了長達5頁的專門評論(病理生理學；2, 7-9)。
2) 發現BPV對器官損傷的作用不亞于血壓。首先用直接的病理學證據證明高BPV確實與器官損傷有關。接著用SHR和WKY大鼠加SAD手術，用SHR與正常大鼠雜交，造成不同層次的血壓和BPV，發現BPV對器官損傷的作用不亞于血壓。我們還發現高血壓與高BPV導致的器官損傷的差異，即敏感器官有所不同。高血壓易導致左心室肥厚，而高BPV易導致主動脈肥厚。這對于高血壓病人預后判斷和治療具有指導意義(病理生理學；8,12,14)。
3) 闡明了BPV增高導致器官損傷的機制。直接的內皮損傷、腎素血管緊張素系統激活、炎癥反應啟動和心肌細胞凋亡增加為BPV增高引起器官損傷的四大機制。這些研究使高血壓器官損傷的產生機制變得明朗化，有利于理解抗高血壓藥物器官保護作用的機理(心血管系統藥物藥理學；4, 5, 31, 32, 36, 40)。
4) 發現降低BPV能減輕高血壓的器官損傷。在抗高血壓藥物的器官保護的效應中相當部分來源于BPV的降低，用藥物降低BPV可以減輕器官損傷。因此，我們首次提出把降低BPV作為高血壓病治療的新策略。對此，JH雜志發表了專門的評論文章；國際高血壓聯盟前主席Mancia在Hypertension News又特別對此進行評論(心血管系統藥物藥理學；1, 3, 10, 40)。
5) 發現了降低BPV的新靶點和新措施。在對許多抗高血壓藥物的研究中發現兩大類藥物對降低BPV特別有效，進一步的研究表明血管平滑肌和延髓腹外側部(RVLM)是藥物降低BPV的2個新靶點。此外還發現，兩種作用機制不同的藥物聯合應用，不僅在降壓方面有協同作用，而且在降低BPV、減輕器官損傷方面也有協同作用。因此聯合用藥是降低BPV的有效措施(心血管系統藥物藥理學；1, 6, 12, 34, 39, 40)。
6) 發現ATP敏感鉀通道增敏是SAD后BPV增高的機制。我們在對腺苷降低BPV機制的研究中發現ATP敏感鉀通道的關閉或開放均可使BPV降低，進一步研究發現SAD后BPV增高的主要原因是ATP敏感鉀通道增敏。該發現使二十多年來大家感興趣的懸案有了答案(心血管系統藥物藥理學；11, 37)。
主要完成人： 1. 蘇定馮
本人是該項目的總負責人，對該項目《主要發現點》欄中所列第1、2、3、4、5、6各發現點作出了創造性貢獻。在本項目研究期間，本人50％以上的工作量投入該項目研究工作。
2. 繆朝玉
本人對《主要發現點》欄中第1、2、3點做出了創造性貢獻。在本項目研究期間，本人50％以上的工作量投入該項目研究工作。
3. 沈甫明
本人對該項目《主要發現點》中所列第6發現點作出了創造性貢獻。發現腺苷降低BPV是由A2A受體介導；發現ATP敏感鉀通道增敏是SAD后BPV增高的機制。在本項目研究期間，本人50％以上的工作量投入該項目研究工作。
4. 謝和輝
本人對該項目《主要發現點》欄中所列第4、5發現點作出了創造性貢獻。特別是對抗高血壓藥物的聯合應用對BPV和器官損傷的影響。在本項目研究期間，本人70％以上的工作量投入該項目研究工作。
5. 劉建國
本人對該項目《主要發現點》欄中所列第4發現點作出了創造性貢獻。在本項目研究期間，本人60％以上的工作量投入該項目研究工作。
10篇代表性論文： 1. Reduction of blood pressure variability: a new strategy for the treatment of hypertension/Trends Pharmacol Sci
2. The importance of blood pressure variability in rat aortic and left ventricular hypertrophy produced by sinoaortic denervation/J Hypertens
3. Contribution of blood pressure variability to the effect of nitrendipine on end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/J Hypertens
4. Inflammation is involved in the organ damages induced by sinoaortic denervation in rats/J Hypertens
5. High-level apoptosis is persistent in myocardiocytes of sinoaortic-denervated rats/J Hypertens
6. Synergism of atenolol and nitrendipine on hemodynamic amelioration and organ protection in hypertensive rats/J Hypertens
7. Relationship between baroreceptor reflex function and end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/Am J Physiol
8. Comparative study of sinoaortic denervated rats and spontaneously hypertensive rats/Am J Hypertens
9. Arterial remodeling in chronic sinoaortic-denervated rats/J Cardiovasc Pharm
10. Effects of low-dose ketanserin on blood pressure variability, baroreflex sensitivity and end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/Clin Sci
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